近日，齊魯制藥自主研發(fā)的雙抗創(chuàng)新藥QLS32015在針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）治療的III期臨床試驗(yàn)中，完成首例受試者入組，成為國內(nèi)首款進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)性III期臨床的GPRC5D/CD3雙特異性抗體。
該研究為一項(xiàng)開放、多中心、隨機(jī)、對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估QLS32015單藥治療既往接受過至少三線治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及抗CD38單抗）的復(fù)發(fā)或難治性MM患者中的療效。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院邱錄貴教授擔(dān)任該研究的主要研究者。
多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)第二大常見惡性腫瘤1-2。數(shù)據(jù)顯示，2022年全球MM新發(fā)病例約為18.8萬例，死亡病例約為12.1萬例；中國MM新發(fā)病例約為3.0萬例，死亡病例約為1.9萬例， 其發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢(shì)3，值得注意的是，中國MM高�；颊弑壤�，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化態(tài)勢(shì)。現(xiàn)階段MM仍是一種不可治愈的疾病，幾乎所有患者最終會(huì)進(jìn)展為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），病程反復(fù)復(fù)發(fā)，且治療反應(yīng)和生存預(yù)后會(huì)隨著每次治療而逐漸縮短。多個(gè)研究顯示，在既往三線治療（蛋白酶體抑制劑、IMiD和抗 CD38 抗體）后復(fù)發(fā)的MM患者預(yù)后更差，中位總生存期分別為8.9個(gè)月和9.2個(gè)月，存在巨大未滿足的醫(yī)療需求。
雙特異性抗體（BsAb）是一種新興的免疫治療手段，近年來在復(fù)發(fā)/難治性MM患者中展現(xiàn)出顯著療效。目前靶向BCMA、GPRC5D等新型雙特異性免疫治療藥物，為既往三線治療后復(fù)發(fā)的MM患者帶來了新希望，其在臨床研究中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤療效，總體緩解率（ORR）可達(dá)60%~70%。
GPRC5D是一種7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），在骨髓瘤細(xì)胞表面上獨(dú)立表達(dá)，且在RRMM患者中的表現(xiàn)也顯示出與BCMA不同的活性模式，這種差異性的表達(dá)表明GPRC5D可能是更有潛力的替代免疫治療靶標(biāo)。 QLS32015是一款新型順式連接的GPRC5D/CD3雙特異性抗體，利用高親和力GPRC5D靶向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)低親和力CD3結(jié)合T細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞-腫瘤橋接，減少脫靶T細(xì)胞活化。
此前，QLS32015的I期臨床研究初步結(jié)果及更新數(shù)據(jù)已在2024年美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）上以壁報(bào)形式展示4。數(shù)據(jù)顯示，QLS32015安全性和耐受性良好，并在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中表現(xiàn)出堪比CAR-T的顯著療效，RP2D劑量下（54ug/kg Q2W），在≥3線且三重暴露的患者中ORR達(dá) 90.0%，深度緩解（≥VGPR）達(dá)80.0%，展現(xiàn)出潛在的突破性臨床價(jià)值。
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