一個(gè)30余年沒(méi)有新藥上市的領(lǐng)域，迎來(lái)了“從0到1”的突破。
日前，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)锝[99mTc]佩昔瑞特加肽注射液（99mTc-3PRGD2）上市，主要用于可疑肺癌患者部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的輔助診斷。這是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的1類創(chuàng)新核藥，也是全球首個(gè)用于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層（SPECT）的腫瘤顯像劑。
與其他腫瘤診斷手段相比，核藥具有無(wú)創(chuàng)、靶向性強(qiáng)等特點(diǎn)，還具有“診療一體化”的潛力。近年來(lái)，核藥領(lǐng)域持續(xù)升溫。但與此同時(shí)，靶點(diǎn)同質(zhì)化、核素供應(yīng)鏈瓶頸等問(wèn)題仍然存在。而且，過(guò)去幾十年，核醫(yī)學(xué)腫瘤顯像診斷基本由正電子發(fā)射斷層顯像（PET）主導(dǎo)，SPECT領(lǐng)域長(zhǎng)期缺乏真正進(jìn)入臨床的新藥。
AI制圖
“微型導(dǎo)彈”
核藥，也稱放射性藥物，可視作搭載放射性同位素的“微型導(dǎo)彈”，用于疾病診斷或治療。一個(gè)多世紀(jì)前，居里夫人發(fā)現(xiàn)放射性元素鐳，隨后人類開(kāi)始使用放射性元素治療疾病。隨著SPECT等顯像設(shè)備的發(fā)展，核藥在人體內(nèi)的分布可以被捕捉。
99mTc-3PRGD2由多個(gè)部分組成。經(jīng)靜脈注射入人體后，其中負(fù)責(zé)導(dǎo)航的RGD部分會(huì)在全身尋找對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)。該靶點(diǎn)常見(jiàn)于腫瘤新生血管和部分腫瘤細(xì)胞表面，因此藥物更容易在這些部位聚集。隨后，標(biāo)記的锝元素持續(xù)發(fā)射射線，被SPECT捕捉后，可以顯示病灶位置、范圍及部分轉(zhuǎn)移情況。
該藥物全國(guó)多中心臨床研究總負(fù)責(zé)人、北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師朱朝暉對(duì)《中國(guó)新聞周刊》介紹，由全國(guó)11家醫(yī)院參與、共納入409例受試者的臨床研究顯示，該藥物在肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中的特異性和準(zhǔn)確性均顯著優(yōu)于目前常用的PET/CT檢查，可為手術(shù)和治療決策提供更精準(zhǔn)的依據(jù)。與PET/CT相比，SPECT/CT更經(jīng)濟(jì)、可及性也更好。目前PET/CT常規(guī)檢查費(fèi)用在4000—5000元；而SPECT/CT項(xiàng)目納入醫(yī)保后，患者通常僅需負(fù)擔(dān)數(shù)百元。
過(guò)去十多年，腫瘤治療陸續(xù)進(jìn)入了靶向藥和免疫治療時(shí)代，不同靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的藥物不斷涌現(xiàn)。但由于腫瘤在體內(nèi)不同部位的表達(dá)存在差異，不是所有患者都適合這些治療手段。
“核藥可以為臨床提供更可靠的判斷依據(jù)�！北本﹨f(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師李方告訴《中國(guó)新聞周刊》，例如，在肝臟腫瘤治療中，核藥可以幫助醫(yī)生判斷能否切除病灶，以及切除多少，才能保證剩余肝臟功能足以維持患者生存。
99mTc-3PRGD2是一款用于診斷的核藥，但核藥可實(shí)現(xiàn)“診療一體化”，這是當(dāng)前最受關(guān)注的方向之一。李方介紹，最典型的“診療一體化”場(chǎng)景，是碘-131在甲狀腺疾病中的使用：較低劑量的碘-131可用于診斷，增加劑量，便可消滅腫瘤細(xì)胞。另外一種方法是保持“導(dǎo)彈頭”不變，更換標(biāo)記核素。比如在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，診斷常用鎵-68，治療則使用另一種核素镥-177。
朱朝暉介紹，核藥通常只需極微量即可發(fā)揮作用，對(duì)人體產(chǎn)生的化學(xué)作用幾乎可以忽略。與傳統(tǒng)化學(xué)藥物的副作用相比，核藥放射性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)通常是已知且可測(cè)算的。李方也介紹，核藥治療可使用的劑量并不是無(wú)限提高的，一些核藥雖然治療效果好，但其輻射損傷也必須嚴(yán)格控制，目前更多用于部分晚期腫瘤患者。
據(jù)《自然綜述·臨床腫瘤學(xué)》預(yù)計(jì)，2013—2026年，全球治療類核藥市場(chǎng)的復(fù)合年均增長(zhǎng)率將達(dá)到39.1％，而診斷類核藥的增速僅為7.0％，預(yù)計(jì)到2026年，治療類核藥的市場(chǎng)份額將上升至50％。
除了核藥內(nèi)部的“診療一體化”，更廣義的“診療一體化”，還包括先用核藥進(jìn)行診斷，再與現(xiàn)有靶向藥、免疫藥等治療手段結(jié)合。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任楊志對(duì)《中國(guó)新聞周刊》介紹，以肺癌為例，臨床上已有多種有效的治療手段，核藥更重要的價(jià)值，可能不是直接替代這些療法，而是評(píng)估患者是否適合使用某類藥物，并及時(shí)判斷療效、是否出現(xiàn)耐藥，幫助醫(yī)生制定治療方案。
北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，用于99mTc-3PRGD2研發(fā)的SPECT/CT設(shè)備。攝影/本刊記者 孫厚銘
賽道逐漸升溫
在核藥領(lǐng)域，99mTc-3PRGD2獲批，或許只是一個(gè)開(kāi)始。
這一藥物由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)同位素研究中心主任王凡團(tuán)隊(duì)等研制。王凡團(tuán)隊(duì)研制的第二款具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新核藥已獲得臨床試驗(yàn)批件；第三款具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療核藥也已啟動(dòng)1類新藥申報(bào)。
楊志對(duì)《中國(guó)新聞周刊》介紹，從國(guó)家藥監(jiān)局已受理及公開(kāi)在研項(xiàng)目來(lái)看，目前處于臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段的核藥項(xiàng)目近百個(gè)，其中大多數(shù)按1類新藥申報(bào)，也就是“從0到1”研發(fā)出來(lái)的原創(chuàng)藥物。在政府支持、資本涌入等因素下，未來(lái)幾年，還會(huì)有更多國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)核藥陸續(xù)獲批。
事實(shí)上，自2018年諾華集團(tuán)的Lutathera獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市以來(lái)，全球核藥賽道持續(xù)升溫。諾華集團(tuán)的前列腺癌治療藥物Pluvicto在2024年全球銷售額已超過(guò)10億美元。目前，國(guó)內(nèi)公布的核藥在研管線已超過(guò)20款，涉及企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥、遠(yuǎn)大醫(yī)藥、中國(guó)同輻等。
但核藥研發(fā)也存在“內(nèi)卷”現(xiàn)象。楊志介紹，從研發(fā)方向看，當(dāng)前較成熟的項(xiàng)目主要集中在前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等領(lǐng)域的幾個(gè)熱門靶點(diǎn)上。未來(lái)，核藥研發(fā)想真正走出差異化路徑，仍需繼續(xù)尋找更具臨床價(jià)值的新靶點(diǎn)�！艾F(xiàn)在對(duì)與癌癥相關(guān)的HER2等靶點(diǎn)的研究也越來(lái)越多�！�
朱朝暉介紹，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和核藥在底層邏輯上相通，都是先識(shí)別特定靶點(diǎn)，再搭載不同“載荷”，從而發(fā)揮不同的診斷或治療功能。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)藥企在ADC領(lǐng)域發(fā)展較快，已積累了不少研究經(jīng)驗(yàn)，這些成果完全可以轉(zhuǎn)化為核藥研發(fā)的資源，從而縮短核藥研發(fā)周期。
作為放射性藥物，核藥離不開(kāi)上游的核素供應(yīng)。長(zhǎng)期以來(lái)，全球醫(yī)用核素供應(yīng)高度集中。以醫(yī)用同位素鉬-99為例，全球約90％的供應(yīng)一度集中在歐洲和加拿大等地的少數(shù)幾座反應(yīng)堆，產(chǎn)量也極為有限。國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)2025年的數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前醫(yī)用α核素錒-225的全球年產(chǎn)量?jī)H約1.7居里，只夠約2000名癌癥患者接受治療，而實(shí)際臨床需求可能超過(guò)每年1000居里。
2024年底，由中國(guó)核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院建設(shè)、全國(guó)規(guī)模最大的醫(yī)用同位素生產(chǎn)基地正式啟用。2025年6月，中核集團(tuán)秦山核電基地依托商用重水堆生產(chǎn)的镥-177正式供應(yīng)市場(chǎng)，年產(chǎn)能超10000居里。楊志介紹，核素供應(yīng)國(guó)產(chǎn)化，可以解決時(shí)效性問(wèn)題，供應(yīng)周期有望從幾周縮短至幾天。此外，考慮到核藥的半衰期，這對(duì)于這一高度依賴穩(wěn)定性的行業(yè)而言，十分關(guān)鍵。
核素供應(yīng)國(guó)產(chǎn)化也是戰(zhàn)略性問(wèn)題。楊志介紹，國(guó)際上不少核反應(yīng)堆已運(yùn)行四五十年，面臨老化、檢修甚至停運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)，一旦供應(yīng)中斷，國(guó)內(nèi)相關(guān)臨床和研發(fā)都會(huì)受到影響。不過(guò)，核素距離真正形成可用的核藥，仍有相當(dāng)長(zhǎng)的鏈條要打通。
“一縣一科”
與大多數(shù)科室不同，一名患者使用核藥，通常需先在其他科室就診，再轉(zhuǎn)診至核醫(yī)學(xué)科。
但當(dāng)前國(guó)內(nèi)核醫(yī)學(xué)的發(fā)展極不平衡。李方介紹，頭部醫(yī)院病例量大、項(xiàng)目齊全、科研能力也強(qiáng)；但在不少地方，全市一年可能只做幾百例核醫(yī)學(xué)檢查。中華醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)一項(xiàng)于2024年10月發(fā)表的普查顯示，2023年全國(guó)共有1237個(gè)開(kāi)展核醫(yī)學(xué)相關(guān)工作的科室，只有862家三甲醫(yī)院設(shè)立了核醫(yī)學(xué)科，不足當(dāng)年全國(guó)三甲醫(yī)院數(shù)量的一半。
“核醫(yī)學(xué)能提升醫(yī)院的綜合能力�！崩罘浇榻B，在決定是否進(jìn)行心臟支架手術(shù)時(shí)，其他檢查方法更多是判斷血管是否狹窄，但即便存在狹窄，心肌功能未必受到明顯影響。通過(guò)核醫(yī)學(xué)進(jìn)行心肌灌注顯像，可以進(jìn)一步判斷心肌在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷狀態(tài)下是否真正缺血，從而減少不必要的治療。
為了推動(dòng)醫(yī)療資源下沉，2021年，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)會(huì)同科技部、國(guó)家衛(wèi)生健康委等8部門聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》，提出加快核醫(yī)學(xué)科建設(shè)，到2035年，基本實(shí)現(xiàn)“一縣一科”。
但在不少業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)面臨不少現(xiàn)實(shí)阻力。李方介紹，首先，核醫(yī)學(xué)建設(shè)門檻高，除了昂貴的設(shè)備，還要配備放射性藥物、相應(yīng)的環(huán)境和管理體系。而且，如果其他科室沒(méi)有形成借助核醫(yī)學(xué)輔助決策的習(xí)慣，患者自然也很難被送到核醫(yī)學(xué)科。在此情況下，如果核醫(yī)學(xué)科長(zhǎng)期虧損，醫(yī)院自然缺少布局的動(dòng)力。
楊志算了一筆賬，一臺(tái)SPECT/CT設(shè)備如果按照800萬(wàn)元的采購(gòu)價(jià)、6年折舊計(jì)算，再疊加場(chǎng)地、水電費(fèi)等運(yùn)行成本，以現(xiàn)有收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，一臺(tái)設(shè)備每天需完成約40例檢查，才能基本覆蓋成本，這在現(xiàn)實(shí)中幾乎難以實(shí)現(xiàn)。與此同時(shí)，核藥一旦完成生產(chǎn)，就進(jìn)入“保質(zhì)期”的倒計(jì)時(shí)。每經(jīng)過(guò)一個(gè)半衰期，其放射性信號(hào)就會(huì)衰減一半。以氟-18為例介紹，其半衰期只有110分鐘，如果運(yùn)輸途中多耽誤3個(gè)小時(shí)，藥物活度就會(huì)衰減到原來(lái)的八分之一左右，成本也會(huì)隨之大幅上升。在現(xiàn)有收費(fèi)和供應(yīng)條件下，很多地區(qū)的核醫(yī)學(xué)運(yùn)營(yíng)并不可持續(xù)。
目前的核藥供應(yīng)模式，通常是在全國(guó)建設(shè)多個(gè)供應(yīng)中心，覆蓋周邊城市，每天向醫(yī)院配送。但對(duì)偏遠(yuǎn)地區(qū)來(lái)說(shuō)，往往只能依賴醫(yī)院自建核藥房，并配備相應(yīng)設(shè)備和人員�；谏鲜鲆蛩�，楊志認(rèn)為，核藥供應(yīng)很難像普通藥品那樣形成明顯的規(guī)模效應(yīng)，并不是使用越普及，成本就一定越低。
王凡認(rèn)為，核醫(yī)學(xué)下沉難，關(guān)鍵在于缺少滿足患者需求的藥物�！耙豢钫嬲芙鉀Q現(xiàn)實(shí)問(wèn)題的藥，才可能讓科室運(yùn)轉(zhuǎn)起來(lái)。”
朱朝暉介紹，99mTc-3PRGD2目前獲批適應(yīng)證所覆蓋的人群仍較有限。但從作用機(jī)理看，該藥物具有廣譜的腫瘤顯像的潛力。研究者發(fā)起的臨床研究顯示，它在乳腺癌、食管癌等腫瘤中有較大應(yīng)用空間；腫瘤領(lǐng)域之外，圍繞類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心梗后修復(fù)等方向也已顯現(xiàn)較強(qiáng)的應(yīng)用前景。未來(lái)，這款藥物還需要在拓展適應(yīng)證的過(guò)程中，找到不可替代的核心適應(yīng)證，讓更多基層醫(yī)院愿意使用。
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